随着人们对健康重视度的提高，生物医用材料得到了高速发展。据统计，2020年全球医疗器械总销售额达到4 774亿美元，贸易额复合增长率达5.6%，已成为世界经济的支柱性产业。而其中生物医用材料及制品的整体市场份额为40%，达到1910亿美元，且占比持续增长，是朝阳产业中的朝阳领域。
聚醚醚酮(PEEK)是英国帝国化学工业集团(ICI)于20世纪80年代初实现工业化的特种工程塑料。PEEK复合材料具有良好的生物相容性及生物惰性，不具有致敏性，也不会引起任何染色体畸变，在生物医用领域应用前景广阔。
作为最大的PEEK材料制造商，1989年威格斯公司的 KEMMISH DAVID JOHN团队已开始进行PEEK医用植入材料的研发 (相 关专利DE69032928D1)。
国内外众多公司纷纷投入PEEK生物医用材料的研究，经过多年发展，现已有多种PEEK生物医用材料投入市场应用当中，例如 ：Victrex公司的子公司 Invibio生产的PEEK-OPTIMA®系列材料，下文将会分类详细介绍。
索尔维同样对PEEK具有较为深入的研究，并推出了一种名为Solviva的系列生物材料，提供一种与人体中的体液和组织永久接触的产品，其中Zeniva具有高强度、刚度、韧度、耐疲劳性及生物稳定性，满足ASTM F2026-07标准的对用于外科植入物的PEEK的要求；赢创公司的VESTAKEEP®植入级PEEK，在国内外测试结果表明具有优异的生物相容性，且没有副作用。
PEEK专利分析
PEEK本身是生物惰性材料，PEEK植入体与骨组织之间的整合能力不强，这限制了PEEK在硬组织修复与替换领域的应用。寻求改性 是本领域的常规手段，而常规的生物活性陶瓷虽然能够改善PEEK的生物活性，但降低了力学性能，如何在保持PEEK力学性能的同时提高其生物活性是目前的研究热点。
本文重点关注以下3种改性的PEEK复合材料，包括碳纤维、磷灰石和玻璃纤维，这3种方法是目前应用最广泛的改性手段。笔者在IN COPAT全球数据库中对涉及这3 种PEEK复合材料、且应用于医疗领域的专利进行了检索，并通过对2000年后至2021年12月31日的专利进行了筛查，筛选后结果如图1所示。
通过对3种复合材料的申请量进行横向的比较可知，涉及碳纤维和磷灰石改性的PEEK复合材料的申请量基本相当，分别有593和587项专利，远超于使用玻璃纤维改性的PEEK复合材料的214项专利，从这一对比中可以看出碳纤维和磷灰石改性的PEEK复合材料的使用量更多，关注度和重视程度也更高。
图2所示为3种PEEK复合材料申请趋势的横向对比。虽然碳纤维和磷灰石改性的PEEK复合材料的申请量相当，但是从图2可以看出，在2014年之前，碳纤维改性PEEK的申请量均高于磷灰石改性PEEK复合材料，而从2015年开始，磷灰石改性的手段明显更受重视，申请量出现高涨幅，显示出强劲的发展态势。
在 2016年，磷灰石改性PEEK申请量达到最高值，约有58项专利，而碳纤维改性PEEK的发展出现疲软的态势，在2019年申请量达到最高值，约有46项专利，发展情况不如磷灰石改性PEEK。而玻璃纤维改性PEEK复合材料的申请量一直低于另外2种改性手段，发展整体较为平缓。
图3所示为3种PEEK复合材料全球专利布局的横向对比情况，可以看出，3种复合材料的专利申请中，在美国和中国公开的专利数量都是遥遥领先的，其中碳纤维和玻璃纤维改性PEEK领域，美国市场是重点关注对象，而磷灰石改性PEEK复合材料，中国呈现出反超的态势。除美国和中国外，欧洲等国、韩国、日本市场同样很受重视。
改性PEEK复合材料技术进展与专利分析
一、碳纤维增强PEEK复合材料
PEEK是极佳的骨关节材料，其生物相容性和光滑性是其他材料无法替代的。但PEEK力学强度不足，不能为骨骼生长提供一个稳定的环境。碳纤维(CF) 具备热膨胀系数极小、摩擦系数小等优点，目前碳纤维增强 PEEK(CFR-PEEK)的国内外研究焦 点是摩擦腐蚀耦合性能及影响因素 (如表面粗糙度)、磨屑的生物相容性等方面。
王克军等研究了一种短碳纤维增强聚醚醚酮，实验表明，改性后的聚醚醚酮与血液相容性较好，无任何毒性，组织相容性好。应力测试显示短碳纤维增强聚醚醚酮材料能够满足复合全髋假体材料对生物相容性及力学性能的需求。
由于CF与PEEK基体结合时，二者之间的结合强度较弱，进而对复合材料的耐摩擦性能不利。因此，为了提高纤维与基体间的界面结合力，从而改善CFR-PEEK复合材料的生物摩擦学性能，对CF进行表面改性处理是该领域的有效手段。
Sharma等研究了经氮氧 等离子体处理的CF(质量分数为67%~68％) 增强PEEK复合材料的生物摩擦学性能。结果表明，摩擦系数改性处理前的0.32，下降至处理后的0.21，磨损率则从1.4×10-15m 3 ／(N ·m) 降到1×10-15m 3/(N ·m)。进一步探讨了 经臭氧处理后CFR-PEEK复合材料的生物摩擦学性能，结果显示处理后的摩擦磨损性能提高了60%。主要原因在于臭氧处理增加了CF表面的羧基含量，增加了界面结合力，从而提高了复合材料的耐磨损性。
2006年Invibio公司在PEEK- OPTIMA生物材料的基础上研发成功其碳纤维增强材料CRF/ PEEK-OPTIMA(相关专利 W O2007099307A1)， 由PEEK - OPTIMA 聚合物材料和分布于其中的短切碳纤维复合而成。该CRF/ PEEK-OPTIMA聚合物用作关节材料时，显示出了优异的耐磨性能，与金属-UHMWPE关节相比，相同条件下其磨损因子降低了 60%以上，与金属-金属关节相比，其磨损因子降低 了40%以上。
CFR/PEEK-OPTIMA 的挠曲刚度与人体骨骼更接近，因此 由其制备的关节材料允许更好的负荷分担，减少了应力遮挡的影响。2012 年Invibio公司开发的碳纤维增强材料被用于德国Aesculap公司生产的 EnduRo膝关节修复系统，大大增强 了植入材料的使用寿命并降低了后续修复手术的必要性。
笔者对CFR-PEEK复合材料的应用方向进行了统计，结果如图4所示，可以看出，目前CFR-PEEK复合材料主要应用在脊骨相关领域，例如脊椎骨、脊椎盘，关节、脊柱定位器或稳定器、骨骼、植入血管、外板、销钉或螺钉等方面，其中脊骨相关方面的应用是最多的。
图5所示为CFR-PEEK复合材料的主要申请人，图6所示为CFR- PEEK复合材料全球专利的主要申请国家/地区布局。
可以看出，排名前10的申请人中，国外申请人占9位，中国申请人仅上海交通大学榜上有名，而在全球布局中，美国、中国以较大优势领先其他国家/地区。可见，目前在该领域，专利技术更多地掌握在国外大公司手中，而国内申请人申请数量多但分布分散，缺少深度研发该领域的实力强劲的申请人。
图7所示为CFR-PEEK复合材料的技术功效分布情况，从该图中可以看出，专利技术重点关注的改进方向，例如，降低成本、提高稳定性、降低复杂性是改进最多的技术功效，这与其申请人多为企业有关，企业申请人对控制成本是放在首位的；而提高强度、安全性、耐磨性及便利性是第2梯队，这一方面，无论是从企业角度还是研发角度，都是重要的改进点，是本领域一直追求的改进方向。
2004年，BENOIST GIRARD SAS公司研发了一种假体髋臼杯 (GB0422666D0)，包括由复合材料制成的轴承表面层，该复合材料包括PEEK树脂和至少20%至40%的短碳纤维，以及一个或多个背衬层以提供 屏障孔隙率、粗糙度。背衬层可以涂覆有生物活性材料。
同年，上海交通大学研发了一种用于生物医疗技术领域的全髋股骨头假体(C N1593356A)，假体由内层及外层构成，内层为连续碳纤维增强PEEK层，外层为短切碳纤维增强PEEK层，通过芯棒模具和假体模具把两种复合材料层热压合模。
制备方法为将PEEK树脂溶于二氯乙烷配置成胶液，刷涂在碳纤维或碳纤维布上，刷涂前称量，涂胶液后，溶剂挥发再称量，得含胶量，将碳纤维或碳纤维布按芯棒或假体形状剪裁，再捆扎，模具加热后开模，将捆扎好的复合材料放入模具内合模，加压成形，保压保温一段时间使聚醚醚酮树脂充分流动，卸压后冷却开模并取出。
该材料能与股骨紧密结合、增加股骨近端应力传递。2010年，Hai H Trieu研发了一种用于插入椎间盘空间以稳定椎间盘的脊柱植入物 (US13010569)，该植入物包括与不透射线和骨传导性骨固定部件耦合的 射线可透聚合物基底，该聚合物基底为植入物提供相邻椎骨之间的牢固固定。
植入物包括植入物基底和耦合 到植入物基底的固定部件。植入物优选包括:与不透射线的钛(Ti)或钛(Ti) 合金固定部件耦合的碳纤维增强的PEEK基底。该专利已于2011年转让给华沙整形外科公司。
二、磷灰石增强 PEEK 复合材料
羟基磷灰石(HA)是人体硬组织 (如骨、牙齿等)的主要矿物相，具有良好的骨传导性，能够与人体骨组织形成牢固的化学键性结合，且能刺激新骨骼生长，不引起毒性、炎症或异物反应，其对PEEK基体的生物活性改善有显著提高。
21世纪初期，Abu Bakar等采用熔融共混、挤出造粒、注塑成型的方法将微米球形HA添加到PEEK基体中，制备了PEEK/ μ -HA复合材料，并对不同HA含量的系列材料进行了测试。
经测试，含30%(体积分数) HA的PEEK复合材料的断裂应变、弹性模量和拉伸强度与皮质骨相近，且具有较高的疲劳强度。但微结构分析发现PEEK与HA之间是很弱的机械结合,导致其在受到拉伸时，HA颗粒容易受集中应力从而导致从基体中剥离，引起基体变形。改善增强材料与基体PEEK间的界面键合强度成为研究的关键。
与微米球形HA相比，纳米HA 具有更高的比表面积和更高的生物活性。Ma等采用相同的加工方式制备了一系列不同HA含量的复合材料，测试结果表明，材料的拉伸强度随纳米HA含量增加而降低，但弹性模量和压缩强度呈先增加再降低的趋势。
纳米HA增加了材料的表面润湿性和粗糙度，纳米HA-PEEK复合材料组成骨细胞的黏附、铺展、增殖、碱性磷酸酶(ALP)活性、钙结节形成和成骨相关基因的表达均优于纯PEEK组及超高分子量聚乙烯(UHMWPE)组。Invibio公司于2013年开发出了PEEK-OPTIMA®和羟基磷灰石的复合物“H强化型PEEK-OPTIM®聚合物”，该植入型生物材料独特地整合了2种已经得到临床验证的先进生物材料，保证HA覆盖植入物的全部表面，相比于PEEK-OPTIMA®，HA强化型PEEK-OPTIM®聚合物能够使得新骨骼在6周内形成，并在6 ~12周内为新生骨骼高质量的附着于材料上提供一个更为适宜的环境。
HA强化型PEEK-OPTIM®聚合物在脊柱融合术中显示出巨大潜力，该材料于2015年底在中国成功通过生物兼容性测试，并通过骨移植 26周测试，已在中国成功授权应用。
氟磷灰石(F-HA)比磷灰石更为稳定，氟磷灰石拥有较高的成骨活性，能够促进骨细胞增殖和分化，具有更好的骨整合能力。且F-HA释放的氟离子可以作为抗菌剂，抑制细菌感染，从而防止感染造成的植入失败。
图8所示为HA-PEEK复合材料的主要应用领域，包括应用于脊骨、关节、骨骼和多孔/微孔材料。
图9所示为涉及HA-PEEK复合材料的主要申请人。图中可见，在申请人方面，申请量最高的为日本的特殊陶业株式会社，相较于CFR-PEEK复合材料的申请人排名情况，HA-PEEK复合材料的主要申请人中，中国申请人更多，包括南宁越洋科技有限公司(以下简称“南宁越洋”)、上海交通大学、江苏奥康尼医疗科技发展有限公司(以下简称“江苏奥康 尼”)、清华大学和吉林大学，占据 5 席。
图10所示为HA -PEEK复合材料全球专利的主要申请国家/地区布局。在申请国家方面，中国以较大优势领先美国，而中美两国仍然是领跑国家，相对其他国家/地区占有较大优势。
图11所示为HA-PEEK复合材料的技术功效分布，其反映了HA- PEEK复合材料改性的重点方向。从 HA-PEEK复合材料总体改进趋势可以看出高稳定性、低复杂性、高强度、高相容性是本领域最主要的改进方向。
2007年，日本特殊陶业株式会社研发了一种生物-植入物 (JP2009061104A)，其力学性能接近于骨骼或牙齿的机械性能，并具有植入体内后与骨骼结合的功能，在表面具有多孔层的基材(PEEK)和通过聚集分布在基材的部分或全部表面上的生物活性物质(β -羟基磷灰石)的晶体形成的多个晶体聚集体。制造表面具有多孔层的基材的步骤包括将基材在含有至少3.75mmol钙离子和至少 1.5mmol磷酸离子的水溶液中进行水热处理。
2017年，南宁越洋科技有限公司研发了一种具有PLLA/nHA表面活性涂层的仿人工骨人工牙的制备方法(CN106178105A)，包括PEEK复合材仿人工骨人工牙坯的制备、PLLA/ nHA复合材料的制备和涂覆、表面降解处理 3个步骤，采用PEEK树脂与玻璃纤维复合材料制作人工牙坯，将 PLLA/nHA复合材料牢固涂附在人工牙坯植入部分的表面上，再利用左旋聚乳酸比纳米羟基磷灰石降解快的特点，使涂层表面的左旋聚乳酸降解掉一部分，让涂层表面的纳米羟基磷灰石微粒更多地裸露出来，更有利于骨诱导和骨结合。
该仿人工骨人工牙可充分发挥PEEK复合材料和PLLA/ nHA复合材料的优秀特性，杨氏弹性模量与人体骨相近，可以避免遮挡现象，涂层稳定性好，降解时间与骨的生长周期相符，可长期使用。
三、玻璃纤维增强PEEK复合材料
图12所示为玻璃纤维增强PEEK 复合材料的主要应用领域，包括用于脊骨、植牙、骨骼、植入血管中的滤器、假体、支架等、关节以及多孔或微孔材料等。
图13所示为涉及玻璃纤维增强PEEK复合材料的主要申请人，与前2种复合材料不同的是，涉及玻璃纤维增强PEEK复合材料的申请人中，申请量最高的为南宁越洋科技有限公司，但排名前 10的申请人中，也仅有 2个申请人为国内申请人，即南宁越洋科技有限公司和上海交通大学。
综合对比前2种复合材料，上海交通大学均榜上有名，可以看出上海交通大学在针对PEE K改性的领域具有很强的研发实力。而涉及玻璃纤维增强PEE K复合材料的申请人中，排名前10的仍以国外申请人为主，其中包括A .M .surgical、柯惠有限合伙公司、贺利氏医疗有限公司、索尔维特殊聚合物美国有限责任公司。
图 14所示为玻璃纤维增强PEEK 复合材料的技术功效分布。3种材料增强PEEK的总体趋势可以看出高稳定性、低成本、高安全性始终是本领域的普遍追求，而对于玻璃纤维增强 PEEK复合材料，降低复杂性并提高强度是该领域重点改进方向。
2009年，英威宝(Invibio) 公司开发 了一种制PEEK-活性玻璃多孔植入材料的方法(相关专利 EP2300516A，US20110230590A1)，详细过程为：选择具有中等粘度的未填充PEEK(例如PEEK LT2)，将其在挤出机中熔化为流体态，然后与活性玻璃共混挤出成粒料(共混挤出时活性玻璃不熔)，将粒料注塑成材料块，该材料块可熔融加工成各种植入部件，最后选择性除去活性玻璃。
该方法首次实现了PEEK与活性玻璃通过传统的挤出机进行熔融共混，而在此之前的广泛认知是PEEK无法与活性玻璃一起熔融处理，活性玻璃会与PEEK在熔化处理温度下发生反应。挤出共混的方式使得PEEK与活性玻璃的复合更为简便，而且更具有通用性，挤出形成的粒料可以方便的熔融加工成各种植入部件。
2016年，南宁越洋科技有限公司研发了一种用于修复骨缺损的高韧性超耐磨人工骨 (CN105816917A)，所述人工骨采用内外2层结构，其中内层为人工骨支架，采用PEEK树脂制成，并加入钡玻璃纤维和碳酸钙晶须进行复合 ；所述人工骨支架外层包裹有一层增硬的生物活性玻璃陶瓷烧结形成的致密层，致密层表面还附有一层生物活性玻璃陶瓷形成的孔隙层。
由于生物活性玻璃陶瓷与骨的结合比羟基磷灰石强度高，PEEK树脂与生物活性玻璃陶瓷的结合性也比碳纤维与羟基磷灰石之间的结合要好，人工骨既有足够的力学性能，又有很好的生物相容性，其力学性能、生物相容性和骨结合强度均优于常规人工骨产品。
PEEK及其复合材料凭借其优异的综合性能在生物医用领域占有重要地位。国外现已有多家公司在医用 PEEK材料领域占领了领先的地位，从前述内容中可以看出，国外公司对于PEEK医用材料领域专利申请以及技术研发的重视，而国内在这一领域中的研究仍停留在实验研究阶段，缺少能够实际投入应用的产品牌号以及医用产品。
在技术发展方向方面，一方面，针对PEEK生物相容性、力学性能等方面的改性是今后的研究重点，另 一方面，随着CAD/CAM数字加工和 3D打印技术的飞速发展，在不久的将来，势必会使产品的制备更加的精确和便捷，这种发展趋势将促进PEEK医用材料的广泛应用。
参考资料：PEEK复合材料在医用材料领域的研究进展，王远等
原文始发于微信公众号（艾邦医用高分子）：PEEK复合材料在医用材料领域的研究进展