抗凝血高分子材料在心血管系统疾病的诊疗中有重要的应用价值和广泛的应用前景，是制造心室辅助循环系统、全植入式人工心脏、介入性气囊导管等与血液直接接触式器械的关键医用材料，它的研究与开发一直是生物材料领域的热点，同时也是一个难点。
血液与生物材料的相互作用是一个十分复杂的过程，涉及到材料的表面结构、化学组成、血浆蛋白和血细胞与材料表面的相互作用以及血流动力学等等多种因素。
迄今为止，虽然人们对这一作用过程的了解和认识在逐步深入，但仍有许多问题没有搞清。己经得到比较统一共识的几个过程包括：
(1)当异物表面暴露在血液环境中时，血浆中的蛋白质在几秒钟内就会吸附沉积在材料表面，形成厚度大约20nm的蛋白质吸附层。吸附层中蛋白质的类型和数量对后续的凝血过程和程度起着决定性的作用；
(2)血液中的血小板通过特殊的位点粘附在蛋白吸附层中的纤维蛋白原分子上并被激活，进而聚集发生凝血，最终导致血栓形成。
在蛋白吸附层中，纤维蛋白原、球蛋白和白蛋白是三种主要的吸附蛋白。一般来说，纤维蛋白原和球蛋白的吸附会增加血小板的粘附、活化，促进血栓的形成；白蛋白的吸附会在一定程度上改善材料表面的生物相容性。
因此，如何控制和修饰高分子材料的表面化学组成、微观结构，搞清材料组成和微观结构与血浆蛋白、血小板之间的相互作用就成为抗凝血高分子材料研究与开发中的一个关键问题。
本文主要介绍近年来抗凝血高分子材料的一些研究进展以及它们在心血管外科中的应用前景。
聚醚型聚氨酯具有优异的力学性能和相对良好的血液相容性，是一种重要的医用高分子材料，主要用于与血液直接接触的场合。
自聚醚型聚氨酯问世己来，人们一直持续不断地对它进行修饰和改性来进一步提高它的血液相容性和在体内生理环境下的稳定性。这些修饰改性方法主要有：
a．在聚醚型聚氨酯分子中引入烷基链，增加白蛋白在聚氨酯表面的吸附，改善材料的血液相容性；
b．在聚醚型聚氨酯分子中引人亲水性侧链，如聚乙二醇链、聚丙烯酰胺链等，改善材料表面的亲水性，减少或抑制血浆蛋白在材料表面的吸附；
C．在聚醚型聚氨酯分子中引入具有生理活性的肝素分子或类肝素分子，防止凝血酶活化；
d．在聚醚型聚氨酯分子中引入电负性的磺酸基团，通过负电荷间的静电排斥作用来减少血小板在材料表面的粘附。
这些方法从不同方面在不同程度上提高了聚醚型聚氨酯的抗凝血性能，使聚醚型聚氨酯材料在植入和非植入式血液接触装置的制造、表面抗凝涂覆方面得到了比较广泛的应用。
近几年来，一类新的含有磷酰胆碱基团的化合物引起人们的关注，其代表性化合物为2-methacrylayloxyethylPhosphorylcholine(简称MPC)。
MPC与甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，尤其是与甲基丙烯酸正丁酯的共聚物显示出优异的抗凝血性能。
这种共聚物分子中带有典型的磷酸酯基团，对血浆中的磷酸脂分子有强烈的吸附作用，可以吸附血液中的磷脂分子，并将它们牢固结合在共聚物表面，形成一层自组装仿生物膜。
这层自组装仿生物膜与血细胞和血浆蛋白之间的相互作用很弱，而且不激活这些血液成分，从而有效抑制了材料表面的血浆蛋白吸附、血小板粘附以及血小板的活化和血栓的形成。
MPC共聚物可用于改善心血管外科用植入式器械表面血液相容性，主要方法有：表面涂覆、表面接枝。
新近的研究结果表明，用MPC共聚物对聚氨酯材料进行共混改性也是一种有效的新方法。它的特点在于，不影响材料的力学性能，同时加工使用方便，可以使聚氨酯材料在保持原有优异力学性能的同时，获得优良的血液相容性。
这种方法是将MPC共聚物作为添加剂，以一定比例与聚醚型聚氨酯共混，得到共混改性的聚氨酯材料。
对该共混体系的分析评价结果表明，共混体系中MPC共聚物的比例在5％~10％范围时，材料的力学强度和热性能均无明显变化，而材料的血液相容性得到显著提高。
体外血细胞粘附实验结果显示，即使共混体系中MPC共聚物的比例只有5％，也能够明显抑制血小板在材料表面的粘附。
这类MPC共聚物共混改性的聚氨酯材料在动脉血管重建方面显示出良好的应用前景。在小口径动脉血管重建手术中，对动脉假体的血液相容性要求非常高。为了保证术后的长期通畅性，通常要使用自体隐静脉作为动脉假体。
但是，当患者无法提供自体隐静脉时，就必须采用人造血管来替代。以往手术中一直使用膨化聚四氟乙烯人造血管。尽管膨化聚四氟乙烯一直在改进和修饰，长期通畅率有一定的提高，但与自体隐静脉相比仍不能获得满意的效果，血液相容性问题还远未解决，给动脉搭桥手术带来一系列问题。
小口径动脉假体应具备充分的柔韧性，以利于其与动脉血管之间的吻合，同时还应具备优良的血液相容性，不会引起凝血反应，以保持长期的通畅性。
Ishihara等人采用MPC-甲基丙烯酸正丁酯共聚物对聚醚型聚氨酯材料进行共混改性，用所得共混材料制成小口径动脉假体，动物体内实验的结果表明，未改性聚醚型聚氨酯动脉假体在植入后90min内即发生凝血堵塞，而MPC共聚物改性的聚氨酯动脉假体在植入5d后仍保持通畅。
生物体血管内壁宏观上是十分光滑的表面，但是从微观上看，血管壁内皮细胞表面膜是一个双层脂质的液体基质层，中间嵌着各类糖蛋白和糖脂质。这种宏观光滑、微观多相分离的结构使其血管壁具有优异的抗凝血性能。
日本科学家今井庸二曾提出，具有抗凝血性能的材料应当在0.1~0.2μm范围内具有物理或化学上的不均匀微观结构。从这个观点出发，很多研究者采用多种方法研制开发具有微观相分离结构的聚合物。
有研究表明，当聚合物的本体结构相似而形态结构不同时，材料的血液相容性有显著差异。不少实验结果显示，当聚合物呈现某种特定的相分离结构时，表现出良好的血液相容性。
这方面的不少工作集中在对聚氨酯材料的改进上。通过选择软、硬链段的组成及含量来合成制备微观相分离程度不同的聚氨酯材料，并评价它们的血液相容性。
此外，也可以通过共聚合方法将一些新组分引入到某些传统的高分子材料中，使它们获得微观相分离结构，改良材料的血液相容性。例如，用聚四甲氧基醚或聚丙氧基醚等聚醚分子嵌段的尼龙610具有良好的血液相容性。
血小板粘附实验结果显示，这种材料的血液相容性优于再生纤维素等材料，成为一种可用于制备血液透析膜的新材料。
近几年来，高分子材料领域中的“互穿网络”技术也被引入到抗凝血材料的研究中。当两种不同的高分子之间形成互穿网络结构时，材料表面会呈现出一种疏水性微区与亲水性微区交替分布的微观相分离结构，使材料表面的血液相容性得到明显的提高，同时这类材料还具有优良的力学性能。
在开发新一代长期全植入式人工心脏和左心辅助循环装置(VAD)时，心室材料的选择是十分关键的。这类材料应该满足以下条件：
(1)本身是弹性体，可以在血泵循环系统中前后振动，有良好的顺应性；
(2)有优异的耐疲劳性，可供病人使用一生；
(3)材料表面应具有尽可能好的血液相容性；
(4)材料不易钙化；
(5)易于加工成血泵所要求的复杂形状；
(6)能阻隔水或水蒸气以防止潮气进入电机系统。
自从1967年Boretos和Pierce首次将聚醚型聚氨酯用于左心辅助循环血泵以来，聚醚型聚氨酯己成为各类人工心脏和心室辅助循环系统中制造心室腔体的首选材料。
但是，近10年来，人们逐渐发现聚醚型聚氨酯中的聚醚链会受到血液中巨噬细胞所产生的氧自由基的作用而发生降解，导致生理环境下的应力开裂。
除此之外，聚醚型聚氨酯材料对水和水蒸气的透过率也偏高，在长期使用中，水或水蒸气会透过聚醚型聚氨酯的心室壁而污染电机。
因此，尽管聚醚型聚氨酯材料的血液相容性在得到不断的改良和提高，但是从长期植入的角度来看，聚醚型聚氨酯很难满足新一代全植入式人工心脏和心室辅助循环系统的苛刻要求，需要开发生物稳定性更高、水阻隔性更好的聚氨酯材料。
近年来，一种不含醚键的新型聚氨酯材料－聚碳酸酯聚氨酯开发成功，为全人工心脏及心室辅助循环系统的研究提供了一种可选择新材料。这种聚氨酯材料中的软段由聚碳酸加稳定。
实验结果表明，与传统的pel-lethane2386-80AE相比，聚碳酸酯聚氨酯Corethane80A和PCU(1560)的耐氧化降解性显著提高。
此外，由于软段的聚碳酸酯结构与聚醚结构相比在更大程度上限制了链段的运动，因此聚碳酸酯聚氨酯的纯水透过率和生理介质的透过率都远远低于聚醚型聚氨酯，在相同膜厚度的条件下，聚碳酸酯聚氨酯的水蒸气透过率比聚醚型聚氨酯低2~4倍。
但是，迄今为止，还没有一种聚碳酸酯聚氨酯产品能够做到完全阻隔水蒸气的透过。因此还需要对这种膜材料做进一步的技术处理，以达到完全隔水，应用于全植入式人工心脏或心室辅助循环系统。
采用EpifluorescentVideoMicroscopy方法(荧光标记可视显微技术)对聚碳酸酯聚氨酯和聚醚型聚氨酯材料的血液相容性进行评价分析的结果表明，聚碳酸酯聚氨酯表面的血小板粘附数量与聚醚型聚氨酯相比大大减少，同时，对补体的激活程度也明显降低(C3a测定)。
因此一些研究人员建议，采用不含醚键的聚碳酸酯聚氨酯来替代聚醚型聚氨酯，制造全植入式血液接触器械，包括全人工心脏、心室辅助循环系统、心脏起搏器等等。
参考资料：抗凝血高分子材料的研究进展及其在心血管外科中的应用，许海燕等，高分子材料科学与工程
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原文始发于微信公众号（艾邦医用高分子）：抗凝血高分子材料的研究进展及其在心血管外科中的应用
